
上期详细介绍了tRNA的结构和功能国家正规炒股平台,作为蛋白翻译的关键因子,tRNA的稳态对于维持细胞功能至关重要,随着对tRNA的深入研究,tRNA功能异常已被证实与多种疾病的发病机制密切相关。本期将简要综述tRNA在疾病中的研究进展,揭示其作为疾病治疗靶点的潜力。
神经系统疾病与发育障碍
tRNA代谢紊乱是众多神经退行性疾病与早期发育障碍的核心因素之一,主要涉及合成不足与修饰缺陷。
有研究报道tRNA转录下调与脑白质病变相关,RNA聚合酶III(Pol III)负责转录tRNA基因,其多个亚基(如POLR3A、POLR3B、POLR1C等)的突变会引起tRNA的整体水平降低或某些特定tRNA的水平降低,可能导致脑白质营养不良(HLD)等罕见遗传病。
约6%的人类tRNA基因包含一个小型内含子,需由tRNA剪接内切酶复合体进行精确切除从而生成具有功能的成熟tRNA。该复合体亚基(TSEN2,TSEN34,TSEN15,TSEN54)或其结合蛋白CLP1的基因突变,是导致桥小脑发育不全的根本原因。
特定的tRNA修饰对于维持神经元发育和稳态至关重要。延伸因子复合物(ELP)参与tRNA结合以及tRNA摆动位置的尿苷修饰,ELP1、ELP2、ELP3会导致tRNA mcm5U修饰水平下降,影响tRNA结构形成无法与mRNA上的密码子正常结合,研究发现tRNA mcm5U修饰水平下降,会损害翻译准确性,导致错误蛋白积累,与家族性自主神经功能障碍、智力障碍和肌萎缩侧索硬化症相关。此外,tRNA甲基转移酶NSUN2、TRMT1、FTSJ1等的突变也被发现与智力障碍有关。
展开剩余71%癌症
肿瘤细胞异常旺盛的增殖需求导致其蛋白质合成代谢重编程,tRNA的转录与修饰在此过程中扮演着癌基因“协同者”的角色。
通过Pol III来调节tRNA表达水平是肿瘤发生的一个重要机制。Ras信号通路参与细胞生长、分化等生物学过程,其过度激活会导致细胞过度增殖形成肿瘤,该信号通路可通过提高TFIIIB复合物的表达来增加 Pol III 转录,进而促进tRNA的转录。然而,抑癌基因TP53等会通过直接结合TFIIIB复合物抑制PolIII与tRNA基因的结合。这表明调控tRNA水平是控制细胞生长和恶性转化的重要机制。
诸多研究报道,在多种癌症中均出现tRNA修饰酶失调现象。例如,ELP1在耐药黑色素瘤中受PI3K信号通路上调,从而使tRNA的mcm⁵s²U修饰水平增加,增强了富含赖氨酸/谷氨酰胺密码子的HIF1α mRNA的翻译效率,进而诱导无氧糖酵解,促进肿瘤生长。ALKBH8和TRMT2A均为tRNA甲基转移酶,研究发现ALKBH8在人类膀胱癌中高表达,TRMT2A在乳腺癌细胞中高表达,表明tRNA甲基化修饰水平升高可能与这两种癌症相关。
tRNA修饰水平降低也会引起癌症。低修饰的tRNAPhe会导致核糖体移位,进而影响TYW2的表达,TYW2的表观遗传缺失迁移能力和上皮-间质转化能力增强,导致结直肠癌。
代谢性疾病
2型糖尿病易感基因CDKAL1编码一种tRNA修饰酶,负责在细胞质tRNALys的第37位引入ms²t⁶A修饰。在胰腺β细胞中,CDKAL1功能缺失会导致ms²t⁶A修饰水平下降,tRNALys的翻译效率降低,进而损害胰岛素原的合成与分泌,引发血糖失调,导致糖尿病。
线粒体tRNA(mt-tRNA)突变会影响线粒体蛋白翻译功能,导致线粒体功能障碍,引发多种疾病。线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)和肌阵挛癫痫伴破碎红纤维病(MERRF119)是由mt-tRNA基因点突变引起的线粒体脑肌病的两类典型疾病。约80%的MELAS患者在负责UUR密码子的mt-tRNALeu基因第3243位处存在A到G的点突变(3243A>G),另外10%在同一tRNA基因中存在3271T>C突变。许多MERRF患者在其mt-tRNALys基因中存在8344A>G的突变现象。有临床试验显示使用牛磺酸治疗MELAS患者能够抑制其脑卒中的复发,目前已有国家正式批准牛磺酸作为 MELAS 的治疗药物。
此外,mt-tRNA修饰酶(如GTPBP3、NSUN3、ALKBH1等)的基因突变,也会导致线粒体功能障碍,引发莱施-尼汉综合征、早发性线粒体脑肌病等多种线粒体功能障碍综合征。
其他疾病
tRNA成熟加工环节的缺陷导致一系列复杂综合征。负责去除tRNA 3‘端尾随序列的核酶RNaseZ(ELAC2)突变与心脏疾病相关,负责在tRNA 3’端添加CCA的TRNT1突变与一系列罕见的代谢紊乱有关,这些紊乱具有多种临床表现,包括儿童期起病的铁粒幼细胞性贫血、B淋巴细胞免疫缺陷、视网膜色素变性、肝肿大、耳聋、小脑萎缩以及胰腺和肾脏功能缺陷。
tRNA成熟加工任一环节的失调都可能通过破坏蛋白质组稳态,进而引发组织特异性的病理后果,越来越多的研究将tRNA作为分析重点,以确定潜在的治疗靶点或早期诊断的生物标志物,下期小编就来讲讲tRNA的常用研究方法,感兴趣的小伙伴可以关注一下哦~
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参考文献
[1] Orellana EA, Siegal E, Gregory RI. tRNA dysregulation and disease. Nat Rev Genet. 2022 Nov;23(11):651-664.
[2] Suzuki T. The expanding world of tRNA modifications and their disease relevance. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Jun;22(6):375-392.国家正规炒股平台
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